非小细胞肺癌NSCLC在世界范围内居于肿瘤所致死亡之首。传统化疗有效率有限，靶向药物单药或联合化疗药物使用，不仅可延长患者的生存期，更可明显提高患者的生活质量。故靶向药物以其高效低毒的特点逐渐成为临床肿瘤治疗的首选药物。

　　研究表明，50%的非小细胞肺癌的发生是由于一系列的驱动基因。包括EGFR，K-RAS，ALK，Akt，MEK，PI3K，BRAF等。其中最常见的为EGFR和K-RAS突变。目前非小细胞肺癌靶向治疗的药物主要有EGFR-TKI。包括吉非替尼和厄洛替尼两种靶向药物。从越来越多的研究试验以及临床患者EGFR-TKI治疗有效者，多数也会在治疗后6～12个月发生不同程度的耐药现象，而部分NSCLC患者对EGFR-TKI初次使用就不敏感。

　　研究表明，吉非替尼敏感与耐药发生于不同机制，K-RAS基因突变可导致对TKI原发耐药，MET原癌基因增殖、EGFR的T790M突变可导致TKI继发耐药。

　　K-RAS基因是EGFR下游的一个信号通路，突变的K-RAS基因不依赖于上游EGFR活化，不断激活MAPK信号途径的级联反应，导致瘤细胞增殖、转移以及抵抗凋亡。EGFR和K-RAS基因突变不同时存在，其原因可能与EGFR传导通路下游的K-RAS-MAPK信号途径有关。K-RAS与EGFR基因突变几乎从不同时发生于同一NSCLC中，两者的基因突变在肺癌的发生中是相互排斥的。

　　克服K-RAS突变导致的非小细胞肺癌原发性耐药的主要策略是：以RAS信号通路为靶标的抗肿瘤治疗，主要有三个途径。

　　1.法尼基化转移酶FTIs抑制剂

　　RAS蛋白翻译后羧基端的法尼基化是RAS蛋白定位于细胞膜内侧所必需的首要的修饰过程。因此，RAS蛋白翻译后羧基端的法尼基化是开发新的合理的抗RAS信号通路治疗药物的早期靶标。可以开发以下几种RAS蛋白法尼基化抑制剂：1RAS蛋白C端的CAAX序列类似物，这种CAAX序列类似物能与法尼基化转移酶竞争性结合；2开发一些能与已经法尼基化的焦磷酸基团竞争性结合的化合物；3开发被称作为双底物类似物的药物同时具有法尼基化的焦磷酸盐和CAAX序列的特性，从而模拟RAS蛋白法尼基化过程中的转变状态。

　　最近，一些制药公司通过使用“化合物库”的高通量筛选已经鉴定并开发出许多有潜力的法尼基化转移酶抑制剂。如国鼎生物科技股份有限公司研发的新药安卓健。这些药物在培养细胞中已显示出有效地抑制RAS蛋白的法尼基化，研究人员高度期待这些药物对20％的具有RAS基因突变的人类肿瘤产生有效作用。因此，法尼基化转移酶抑制剂对克服EGFR-TKI耐药显示广阔的前景。

　　2.抗RAS和RAF的反义寡核苷酸

　　以RAS蛋白信号通路为靶标的另一种治疗方法是抑制RAS和下游靶标c-RAF1的表达。有药厂正在着手研发能有效地减少细胞内RAS或c-RAFI表达的寡核苷酸磷硫酰衍生物，通过RNAi技术可以抑制Capan-I细胞突变的K-RAS蛋白表达，从而导致ERK活性下调，阻止Capan-I细胞克隆形成和裸鼠肿瘤形成。

　　3.以RAS效应子通路为靶标的激酶抑制剂

　　近几年，制药公司一直努力研发有效的蛋白激酶抑制剂，临床上印象最深的蛋白激酶抑制剂是BCR-ABL抑制剂，这种抑制剂应用于治疗慢性髓细胞性白血病是一个巨大飞跃。由于MAPKsERK1和ERK2的磷酸化状态决定了RAF-MAPK通路的活化，并且大约30％的人类肿瘤中RAF-MAPK通路处于活化状态。几年前，研究人员就开发出作用于MEK1和MEK2的抑制剂。MEK抑制剂也被证实能有效地抑制裸鼠体内的肿瘤生长，如MEK抑制剂PD98059已应用于肺癌的研究。它是活化的c-RAF1抑制剂，以ATP结合位点为靶点，同时也具有抗BRAF活性，因此能有效地逆转由RAS或BRAF突变所致的ERK的活化。研究表明MEK抑制剂PD98059能促进细胞凋亡、阻止细胞周期进程。

　　分子靶向药物的出现在肿瘤的治疗中具有划时代的意义，但由于原发及继发耐药如K-RAS突变使疗效大打折扣。通过对这些耐药产生机制的深入研究，并寻找克服耐药性的方法，不仅可以使包括NSCLC患者在内的肿瘤患者从中获益，也从分子水平上加深对于肿瘤病理生理过程的认识，为人类最终战胜肿瘤开辟了一条新的途径。

来源：慧聪制药工业网