口服固体制剂一致性评价申报资料要求试行稿的八个亮点

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口服固体制剂一致性评价申报资料要求试行稿的八个亮点

编辑：企联编辑来源：医药网评论数:0发布时间:2016-08-19 10:44:01

医药网8月19日讯　8月17日晚，CFDA发出《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（简称“试行稿”，下同）。对比《化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》（简称“征求意见稿”，下同），“试行稿”主要有以下8个方面的变化。

　　对比“征求意见稿”和“试行稿”的目录，可以看出CFDA充分咨询各家意见后对一些细节进行修订，并且参考了目前已公告的内容，特别是化学药品新注册分类的申报资料要求，进行了统一规范，以免文件之间出现冲突。

　　1、对原研产品信息提供相对放宽

　　从文件多处可见原研产品信息提供要求相对合理。

　　如历史沿革不再要求写同品种原研产品立题的合理性分析。

　　允许企业通过文献或专利信息资料作为原研产品和参比制剂的组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术，例如湿或干法制粒、有无预处理等）、辅料与内包材情况证据。

　　企业亦可通过提供原研药或参比制剂的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来说明原研药或参比制剂的质量概况（QTPP）。

　　此外，如果原研产品信息真的不能提供，企业可作相应说明应对，如仅涉及工艺变化、未涉及处方变化的品种，在无法提供原研产品或参比制剂具体信息可作相应说明。

　　2、一致性评价也要按CTD格式

　　 “试行稿”要求药学研究资料按照CTD规定的格式和撰写要求，提供制剂药学研究的主要信息综述资料。

　　这意味着化学药品的各种申报资料基本都要按CTD格式要求申报了。

　　在“试行稿”中，对于仿制药一致性评价的申报，除制剂药学研究信息汇总需要CTD格式外，其他部分暂无此要求。

　　3、“自评估报告”关注科学性、完整性和真实性

　　 “自评估报告”是根据产品该次一致性评价具体内容的相关研究所进行的全面论述。需结合每项研究内容，对处方工艺研究、关键步骤和中间体的控制、原辅料、包装材料进行分析，重点针对与参比制剂一致性相关的质量研究情况、体内评价研究结果等的分析，提出对该品种与参比制剂质量和疗效一致性的综合评价结果。

　　实际上，“自评估报告”部分为“征求意见稿”的“1.13综合评价”内容提前。

　　 “自评估报告”还要求申请人保证该品种研发过程及结果和申报资料的科学性、完整性和真实性。

　　4、生物等效性试验报告包括空腹试验和餐后试验

　　 “试行稿”目录要求生物等效性试验报告包括空腹试验和餐后试验，具体内容和要求参考《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）附件第二部分注册分类4、5.2类申报资料要求（试行）附件5制剂临床试验资料。

　　而“征求意见稿”则仅仅要求说明是否进行了空腹和餐后生物等效性试验。口服固体制剂的人体生物等效性试验一般应进行空腹给药及餐后给药的等效性研究。若仅进行一项研究（空腹或餐后等效性试验），应提供免除另一项研究的充分理由。

　　5、不同溶出仪之间结果差异作为体外溶出试验方法学验证

　　在“征求意见稿”中，体外溶出试验方法的耐用性主要是针对色谱系统包括色谱柱、流动相的耐用性。

　　在“试行稿”中，则将不同溶出仪之间的结果差异考察作为建立体外溶出试验方法的耐用性溶出量检测方法的方法学验证结果考察。

　　此外，体外溶出试验方法学验证的溶液稳定性中，“试行稿”还要求不同溶出介质应分别考察主药成分的稳定性。

　　6、溶出曲线稳定性考察适用于理化性质不稳定品种

　　 “试行稿”对溶出曲线稳定性考察的适用对象有了限制，主要适用于理化性质不稳定品种。对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。

　　如参比制剂溶出曲线结果与零时间点（t0）的溶出曲线比较变化较大，应根据具体情况调整试验方法，并将相应的试验方法和注意事项与复核单位沟通，保证复核结果的一致。

　　申报资料要求提交至少3个月加速试验和3个月长期试验的溶出曲线数据以及结论，以表格形式整理。“试行稿”建议申报单位在长期试验条件下同时将参比制剂以及仿制制剂留样保存，直至药检机构复核试验结束或至有效期止。

　　7、关注产品的临床使用情况

　　CFDA越来越关注产品的安全性和临床疗效，如辅料的关注点不再仅限于是否适合所用的给药途径，“试行稿”还关注其每日安全用量。

　　临床信息及不良反应部分，除了“征求意见稿”所要求的搜集主要不良反应信息，“试行稿”还要求提供再评价产品的临床使用情况。

　　8、生物药剂学分类需要参照《人体生物等效性试验豁免技术指导原则》

　　生物药剂学分类除了“征求意见稿”要求的列表说明不同文献报道的生物药剂学分类，“试行稿”要求必要时可参照《人体生物等效性试验豁免技术指导原则》。

　　表格：“征求意见稿”和“试行稿”申报资料目录的对比

征求意见稿	试行稿
1.1 品种概述	（一）概要
1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）	1.历史沿革
1.1.2批准及上市情况	2.批准及上市情况
1.13 综合评价	3.自评估报告
1. 1.3临床信息及不良反应	4.临床信息及不良反应
1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况	5.最终确定的处方组成及生产工艺情况
1. 1.5生物药剂学分类	6.生物药剂学分类
	（二）药学研究资料
	7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表
	8.（3.2.P）制剂药学申报资料
1.2 剂型与产品组成（CDE格式为2.3.P.1）	8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成
1.3 产品再评价研究（参照CDE资料 “3.2.P.2 产品开发”）	8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究
1.3.1处方组成	8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成
1.3.1.1原料药
1.3.1.2辅料
1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）	8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）
1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）	8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发
1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）	8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发
1.4 生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述）	8.3.（3.2.P.3）生产信息
1.4.1生产商	8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商
1.4.2批处方	8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方
1.4.3生产工艺和工艺控制	8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制
1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制	8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制
1.4.5工艺验证和评价	8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）
1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况	8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况
1.5 原辅料的控制	8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制
1.7 质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制）	8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制
1.7.1 质量标准	8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准
1.7.2 分析方法	8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法
1.7.3 分析方法的验证	8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证
1.7.4 批检验报告	8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告
1.7.5杂质谱分析	8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析
1.7.6质量标准制定依据	8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据
1.8 对照品	8.6.（3.2.P.6）对照品
1.6 　包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）	8.7.（3.2.P.7）包装材料
1.6.1 包装材料类型
1.6.2 选择依据
1.9 稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”）	8.8.（3.2.P.8）稳定性
1.9.1稳定性总结	8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结
1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）	8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）
1.9.3稳定性数据	8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据
	（三）体外评价
1.10 参比制剂	9.参比制剂
1.10.1参比制剂的选择	9.1.参比制剂的选择
1.10.2基本信息	9.2.基本信息
1.10.3质量考察	9.3.质量考察
1.10.4溶出曲线考察	9.4.溶出曲线考察
1.10.5溶出曲线长期稳定性考察	9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）
1.11 体外评价
1.11.1质量一致性评价	10.质量一致性评价
1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等）	10.1.国内外质量标准收载情况比较
1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）	10.2.关键质量属性研究
1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果	10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果
1.11.2溶出曲线相似性评价	11.溶出曲线相似性评价
1.11.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）	11.1.建立体外溶出试验方法
1.11.2.2不同溶出仪之间结果差异考察
1.11.2.3批内与批间差异考察	11.2.批内与批间差异考察
1.11.2.4溶出曲线相似性比较结果	11.3.溶出曲线相似性比较结果
1.12 体内评价	（四）体内评价
	12.（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表
	13.制剂临床试验申报资料
	13.1.（5.2）临床试验项目汇总表
1.12.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供）	13.2.（5.3）生物等效性试验报告
	13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告
	13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告
	13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告
1.12.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模
1.12.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况
1.12.1.3 生物等效性试验设计与实施
1.12.1.4 试验受试者
1.12.1.5 方案偏离
1.12.1.6 安全性评估
1.12.1.7 试验结果
1.12.1.8 生物样本分析测定
1.12.1.9 分析方法验证
1.12.1.10 质量保证
1.12.2 临床有效性
	13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告
1.14 参考文献	14.参考文献及相关实验数据研究资料
1.15附件