随着我国社会经济的快速发展，人口平均寿命得到显著地提高，我国人口寿命已从建国初期的近40岁增加到70多岁，大型城市，如上海，人口平均寿命已达80岁，60岁以上老年人口迅速增加，我国已进入了老年社会。相应地，与老龄相关的脑卒中、心血管疾病也就日益增多，成为影响人口寿命和生命质量的最重要的因素。2008年的全国人口死亡因素调查显示，脑卒中已是第一位的死亡原因，超越所有肿瘤所导致的死亡。
心源性脑卒中的危害越来越大
来自美国Framingham的研究显示，心源性卒中约占所有缺血性卒中的15%~20%，其中心房颤动atrial fibrillation，AF是重要的病因，占所有心源性卒中的半数。随着年龄的增长，AF的患病率呈非线形地快速升高，在60岁以下人群的患病率不到1% ;在65~69岁，男女患病率分别为3.0%和1.7% ;在70~74岁，男女患病率分别为5.0%和3.4%；在75~79岁，男女患病率分别为7.3%和5.0%；在80 ~84岁，男女患病率分别为10.3%和7.2%；在85岁以上，男女患病率分别为11.1%和9.1%。我国的AF流行病学研究数据较少。2004年发表的对我国29079例人群的流行病学调查显示，普通人群的AF患病率为0.61% ; AF人群的脑卒中患病率为12.1%，远高于无AF者的2.1%。预计我国有AF患者800~1000万。
AF者发生脑卒中的风险是普通人群的4~5倍。Framingham心脏研究结果显示，AF者发生脑卒中的危险比risk ratio是4.8，超过心衰的4.3、高血压的3.4及冠状动脉心脏病的2.4。在80岁以上人群中，AF超过高血压或动脉粥样硬化，成为卒中的首位病因。AF患者终身的脑卒中发病率为30%，预防脑卒中是AF治疗的最重要目的。
同时，AF所导致的脑卒中较动脉粥样硬化性卒中或小血管病性脑卒中危害更大，表现在其具有高的致残率、近期或长期死亡率以及复发率。大样本人群的脑卒中二级预防观察性研究REACH资料显示，在调整了其他危险因素后，AF者的1年的血管性事件率血管性死亡、心肌梗死、脑卒中是无AF者的2倍。而且，随着对不良生活方式吸烟、酗酒的干预及以降压、抗栓、他汀为代表的缺血性卒中防治治疗措施的推广，动脉粥样硬化性或小血管病性脑卒中的发病率会有所下降，以AF为主的心源性脑卒中的比例还会增加如果不予有效干预。因此，随着老年人口的增多，AF的危害将愈发显著，必须予以重视和有效控制。
对心房颤动患者脑卒中危险的分级
AF的危害随伴随的其他危险因素的增加而增加。单纯AF者的缺血性脑卒中的年发病率约为1.3%，有脑卒中或短暂性缺血发作transient ischemic attack,TIA者则可达12%。AF患者，出现下列情况：年龄大于75岁1分、高血压1分、充血性心衰1分、糖尿病1分、脑卒中2分，则脑卒中的危险增加。依此建立的CHADS2评分方便地用于临床危险评估。
根据华法林、阿司匹林及安慰剂比较的大型随机对照临床试验结果，基于利弊权衡的原则，美国卒中协会American stroke association , ASA 2011的脑卒中一级预防指南认为CHADS2评分0分者为低危患者年卒中危险为0.5% ~1.7% ,CHADS2评分1分者为中危患者年卒中危险为1.2% ~2.2%，CHADS2评分為2分者为高危人群年卒中危险为1.9% -7.2%。这种危险分层法较早期的方法有所改进，2006年的美国心脏病协会/美国卒中协会/欧洲心脏病协会的指南将CHADS2评分2分卒中或大于2分其他项目者定为高危人群，将CHADS2评分1分或有左心室功能损害如左心室射血分数小于35%者定为中危人群。
传统抗凝剂对心源性脑卒中的预防的地位
多个大样本的临床试验及meta分析证据证明，维生素K拮抗剂华法林是预防心源性卒中的重要手段。与安慰剂相比，剂量调整的保持INR为2~3华法林治疗能减少AF患者脑卒中相对危险64%49% ~74%，降低全因死亡26%，预防卒中的所需治疗例数number needed to treat，NNTT为40。与安慰剂对比，阿司匹林可减少AF患者脑卒中相对危险22%6%~35%，预防卒中的NNTT为140。与阿司匹林相比，华法林降低卒中相对危险39% 22% -52%。虽然华法林治疗较安慰剂或阿司匹林治疗会一定程度地增加颅内外出血的危险，但其获益远大于受害，故各国指南均对之予以推荐作为高危AF患者预防脑卒中的一线治疗。
近期发表的心房颤动氯吡格雷加依贝沙坦预防血管性事件试验ACTIVE，观察了华法林对比氯吡格雷联合阿司匹林在CHADS2评分≥1分的AF患者中预防卒中的疗效，发现:华法林较双联抗血小板氯吡格雷联合阿司匹林治疗能降低脑卒中相对危险40% 18%-56%，两组出血率相当；双联抗血小板较阿司匹林单用能降低脑卒中相对危险28% 17%-38%，但却显著地增加了重要出血危险增加57%，相当于每年绝对地减小血管性事件0.8%，但增加出血0.7%。故而，ASA的2011年指南并不推荐对不适合华法林治疗者使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗。
ACTIVE试验没有改变华法林的重要地位，但却提示即使在CHADS2评分1分的患者中，华法林仍然能显著降低卒中风险且出血率可以接受，因而欧洲心脏病协会对CHADS2评分1分的中危患者也推荐可使用华法林，AHA2011年指南亦指出对中危患者也推荐可使用华法林。
新型抗凝剂对心源性脑卒中的预防疗效
虽然，华法林的抗凝治疗疗效好，但起效慢、有遗传性代谢变异、受多种药物和食物的影响、需要定期检测INR及治疗窗狭小等局限性却很大程度上限制了华法林的广泛应用。因此，临床上非常需要新的抗凝药物，能够获得与华法林同等或更好的疗效，同时出血等不良反应能够减少。新型抗凝药物以单个靶点为作用点，具有剂量疗效关系，故而疗效突出但不良反应低。目前经过临床试验验证的新型药物主要有直接凝血酶抑制剂或激活X因子Xa抑制剂。
直接凝血酶抑制剂
达比加群酯dabigatran etexilate是达比加群的前体药，能可逆性抑制凝血酶。口服后，经酯酶作用很快转化为达比加群，达峰时间2 h，T1/2为14~17 h，可以每日1次使用，80%以原形经肾脏排出。达比加群是P糖蛋白载体P-gp的底物，P-gp表达于肾脏和肠道，受到喹尼丁等药物的抑制，故服用达比加群时不能合并使用喹尼丁，与胺碘酮合用会使达比加群浓度增加50%。
随机评估长程抗凝治疗RE-LY试验[入选18113例AF伴至少1个卒中危险因素患者，随机分为华法林INR控制于2~3、达比加群110mg或150 mg，每日2次3组，治疗2年。以卒中和系统栓塞事件为主要终点，3组的主要终点年发生率分别1.69%、1.53% 非劣效检验P <0.001和1.11% 非劣效和优效检验，P<0.001。主要出血率分别3.36%、2.71% P=0.003和3.11% P=0.31，每年颅内出血率分别0.38%、0.12%和0.10% P均<0.001，每年死亡率分别4.13%、3.75%和3.64%。对RE-LY试验中有过卒中或TIA史患者的亚组分析,1195例接受华法林治疗，1195例和1233例分别接受110mg和150mg达比加群治疗，主要终点事件率在3组分别为每年2.78%、2.32%和2.07%; 110mg达比加群组的出血率显著低，150 mg达比加群组的出血率与华法林组相当。2010年美国和加拿大、2011年欧洲批准使用达比加群预防AF患者的卒中。
Xa抑制剂
1利伐沙班rivaroxaban:利伐沙班的生物利用度80%，口服快速起效，半衰期约7~11 h。利伐沙班的清除比较复杂，1/3以原形由肾脏排出，1/3由CYP3A4依赖或非依赖的途径代谢，产物由粪便排出，1/3在肝内灭活经肾脏排出。利伐沙班是P-gp的底物，故合并使用P-gp或CYP3A4的抑制剂酮康唑会显著升高利伐沙班水平。利伐沙班不受食物、药物地高辛、阿司匹林、非甾体抗炎药等的影响。
2011年发表的心房颤动者的利伐沙班每日1次口服直接Xa抑制剂对比维生素K拮抗剂预防卒中和栓塞试验ROCKETAF，比较口服利伐沙班20mg，每日1次与华法林INR控制于2 ~3对AF患者预防脑卒中和血栓事件的疗效，入选14172例高危AF患者90%的CHADS2评分> 3分，54%有卒中或血栓事件，利伐沙班和华法林组的主要终点卒中和非神经系统血栓栓塞事件年发生率分别1.71%和2.16%，利伐沙班组的危险比HR为0.79,ITT样本的非劣效和优效检验示P< 0. 001和P =0.117；PP样本的优效检验示P为0.015。利伐沙班组的出血性卒中的HR为0.59 P =0.024，血管性和非血管性死亡率无显著差异;重要出血事件和不良事件率无显著差异;颅内出血的HR为0.67 P =0.019。
2艾吡沙班apixaban:艾吡沙班是选择性Xa因子抑制剂，口服后快速吸收，生物利用度50%，达峰时间3h，经CYP3A4代谢、肾脏和肠道排泄，半寿期约8~14 h。不宜与CYP3A4抑制剂合用。2011年发表的艾吡沙班对比阿司匹林对维生素K拮抗剂无效或不适合其中40%用过华法林者的预防卒中AVERROES试验，比较艾吡沙班5mg，每日2次与阿司匹林81 -324 mg对平均CHADS2评分为2分的AF患者的预防疗效，平均治疗1.1年后，两组的主要终点事件脑卒中和系统栓塞年发生率分别1.6%和3. 7%，艾吡沙班组的HR为0.45 P <0.001;死亡率分别为3.5%和4.4% P =0. 07，重要出血年发生率1. 4%和1.2%和颅内出血率在两组间差异无统计学意义。提示对华法林治疗无效或不适合者，艾吡沙班较阿司匹林能减少卒中却不显著增加出血。
最新发表的艾吡沙班减少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件ARISTOTLE试验，比较艾吡沙班5mg，每日2次和华法林INR控制于2 ~3对18201例平均CHADS2评分为2分的AF患者预防疗效，平均治疗1.8年后，两组的主要终点事件脑卒中和系统栓塞年发生率分别1.27%和1. 60%，艾吡沙班组的HR为0.79非劣效和优效检验，P < 0.001;两组的重要出血率分别2. 13%和3.09%，艾吡沙班组的HR为0.69。相当于艾吡沙班组每年缺血性卒中0.97%及出血性卒中0. 24%，华法林组每年缺血性卒中1.05%及出血性卒中0.47%。同时，艾吡沙班组每年全因死亡率为3.52%，华法林组为3. 94%，艾吡沙班组全因死亡HR为0. 89 P =0.047。
这些新型抗凝剂的临床试验表明，直接凝血酶抑制剂或Xa抑制剂在AF患者预防脑卒中和系统栓塞方面，疗效不劣于或由于华法林，尤其是能显著地减少出血性卒中。另外，新型抗凝剂还有其他的优势，如能比华法林减少病死率约10%、每日1~2次用药、无需定期检测、对主要亚组人群对华法林有效或无效、不同危险程度评分均有效等，因此可以说，AF抗凝治疗的新时代已经到来。
预防心源性脑卒中在我国的挑战
虽然AF是老龄，特别是高龄人群的卒中重要危险因素，然而我国对之认识和控制水平极低，表现在以下几方面。
首先，除个别研究外，缺乏可靠的、大样本研究的资料在我国尤为突出。在我国现已报道的卒中病因研究中，心源性卒中的比例很低。中国城市急诊卒中登记的1091例患者中，有AF史者仅8.8%。在对上海地区1770例缺血性卒中患者的调查中，有AF史者仅4.1%。这种AF的低发生率，除可能与人种差异有关外，更重要的是与识别率低有关。在我国，由于检查技术受限或不能普及，绝大多数医院难以对所有缺血性卒中患者开展完整的心脏检查，除开展常规的12导心电图及心动超声外，很少能够常规地实施经食道超声，使得心源性病因的识别率低下。不能常规开展24 h心电图及定期脉搏检测，使AF的发现率低。另外，虽然有证据证明反复的阵发性AF的卒中危险与持续的AF相同，但习惯上，常对之不重视甚至忽略。
其次，虽然华法林治疗有着种种的不便，但其疗效肯定、价格便宜，应该是符合我国国情的最优选的治疗措施，也是我国卒中预防指南推荐的重要治疗方法。但由于缺乏正确的防治知识不会对抗凝治疗的利弊进行科学理性分析、过度担心抗凝治疗的出血不良反应、医生担心承担治疗风险医患关系紧张、无法定期检测患者和家属的原因及无法获得医疗资源等原因，我国广大的AF患者并未能得到有效的抗凝治疗，接受华法林抗凝治疗的比例极低，仅为2.7%。对北京市8个城区的医院的调查显示，即使是在卒中高危的AF人群中，华法林治疗率也只18.2%。
再者，虽然以直接凝血酶抑制剂或X a抑制剂为代表的新型抗凝剂上市，但其仍然有价格昂贵和不能普及的缺陷，因而并不能在短时间内替代华法林。未来在我国，还需要开展有关AF患者预防卒中的医学经济学研究以获得符合国情的研究证据。
来源：药品资讯网信息中心
