关于糖尿病的最新流行病学调查报告显示，我国20岁以上人群糖尿病患病率已达9.7%，而糖尿病前期的患病率高达15.5%，估计目前我国约有92 000 000糖尿病患者，148 000 000糖尿病前期患者。
可见，糖尿病已成为威胁我国公众健康的重大疾病。随之而来的问题是，糖尿病肾脏疾病diabetic kidney disease，DKD的患病率也逐年增加。2001年在我国30个省市糖尿病住院患者慢性并发症的调查中发现，1/3的患者并发肾脏损害。据报道，亚洲人群中2型糖尿病患者并发微量白蛋白尿的比例高达55%。
在美国糖尿病导致的终末期肾脏疾病ESRD患者占透析总人数的54%。因此，如何积极防治DKD的发生、发展，改善患者预后已成为糖尿病研究领域的焦点。本文结合我们有关糖尿病肾脏疾病预后相关因素的研究结果，就DKD进展相关危险因素作一综述，以期为临床实践提供参考。
一、年龄
随着年龄的增长，人体各器官生理性功能减退，机体的自身调节能力和储备能力下降。高龄是所有疾病进展的危险因素，且这一固有因素不能人为干预。而DKD的患者大多数是中老年患者，年龄对病情预后的影响尤其明显。一项关于年龄对慢性肾脏疾病 CKD人群预后影响的研究显示，即使在肾小球滤过率GFR大于60 ml．min-1.1.73 m2-1的患者中，年龄每增加10岁，死亡风险可上升2.15至8.57倍。
另一关于糖尿病死亡危险因素分析报告显示，在排除其他因素的影响下，年龄每增加1岁，全因死亡及心血管事件死亡风险分别上升4%和5%。高龄引起的动脉壁弹性下降及顺应性降低也可加重DKD患者的血管损害以及由此带来的其他并发症和临床事件。
对1242例2型DKD住院患者资料进行回顾性分析发现，调查对象平均年龄64岁，70岁以上的患者占32.4%，80岁以上的患者接近7%，这与我国人口老龄化关系密切；多因素回归分析显示，65岁以上的患者死亡风险明显增高，平均较65岁以下的患者增加2.02倍。
二、性别
性别对于DKD的预后影响尚无定论。一项包括550例病例的队列研究表明，超过55岁的女性脉压较男性更高，这可能与绝经后妇女较低的雌激素水平导致血管硬化加速有关。然而，也有研究发现，男性是糖尿病患者死亡的独立危险因素，较女性风险增加57%，这可能与男性中吸烟、体质量指数较高等因素有关。在我们的研究中，并未发现性别与DKD患者预后有确切的相关性。我们认为目前尚没有充分证据证明性别与DKD的进展及预后相关。
三、遗传背景
DKD患者的家族聚集现象提示，其发生可能是遗传易感性与环境因素综合作用的结果。Seaquist等在早期的研究中就已证实，家族DKD病史是糖尿病患者发生肾脏疾病的独立危险因素。并且，此研究发现，在有肾脏疾病家族史的糖尿病研究对象中，83%的患者出现DKD。
DKD患者及家族的基因组学研究表明，其肾脏病变可能与染色体7q、3q、9q、20p、18q及7p有关。进一步研究发现，如3号染色体的血管紧张素Ⅱ的l型受体 ATIR基因，而7号染色体的醛糖还原酶 ALDRI、内皮一氧化氮合酶3 NOS3、T细胞受体B链等基因可能与DKD的发生有关。
近年来，研究发现越来越多的与DKD发生可能有关的候选基因，如血管紧张素转化酶ACE、血管紧张素原AGT、血清载脂蛋白EApoE、亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR、葡萄糖转运蛋白lGLUTI、肾素REN等。其中，DKD的发生与ACE不同的基因型之间的相关性还存在种族和地域差异，如DD型被证实与日本人DKD的发生及进展相关，而在中国2型糖尿病患者中却未发现两者间存在确切的相关性。
Sun等研究发现MTHFR基因的C677T位点变异导致高同型半胱氨酸血症，可能是我国DKD患者的遗传易感因素。还有研究发现，ACE的ID基因多态性可能导致DKD患者发生冠心病的风险增高。因此，可以认为，遗传因素在DKD的发生、发展中起到了一定作用，但其具体发生机制仍有待进一步研究。
四、血糖
胰岛素分泌相对或绝对不足导致的持续性高血糖不仅是糖尿病发生的始动因素，也是导致糖尿病慢性并发症发生、发展的重要原因。高血糖状态可通过改变血流动力学、糖基化作用、多元醇代谢途径、氧化应激及影响细胞周期、促进细胞凋亡等方面参与肾脏损害。
但是，近期越来越多的研究表明，血糖波动较之持续稳定高血糖状态对于肾脏的损伤更为突出，血糖波动可促进内皮细胞凋亡、增加系膜基质沉积及小管间质细胞的胶原合成，还可促进间质细胞的增生，最终导致肾小球硬化。而作为临床监测血糖控制情况的常用指标——糖化血红蛋白 HbAlc，仅能反映患者近3个月的血糖平均控制水平，对于血糖的波动不能提供客观的临床证据。
一项纳入43例糖尿病病人的小样本研究显示，糖化白蛋白 GA能更好地反映短期内血糖控制水平及血糖波动情况，更接近连续性血糖监测 CGM的结果。根据2009年美国糖尿病协会ADA的诊治标准，建议将HbAlc控制在7%以内作为防止糖尿病微血管并发症的措施（A级建议）。
目前没有足够证据表明更为严格的血糖控制可以带来更多的益处。但是大型临床研究及其亚组分析表明，在不发生严重低血糖及其他不良事件的基础上，HbAlc低于7%的血糖控制目标可以减少糖尿病微血管并发症的发生及延缓其进展；HbAlc每下降1%发生DKD的风险下降30%以上，总的死亡风险降低20%左右。
然而，由于DKD的进展，当已经出现慢性肾功能不全时，肾脏本身对于胰岛素的代谢减慢，导致胰岛素的蓄积，此时过于严格的控制血糖反而容易导致致命性低血糖，从而影响患者预后。ADA建议已经出现慢性肾功能不全时HbAlc控制目标可适当放宽到7%以上。我们的研究也证实，DKD患者进入肾功不全阶段，即Mogensen V期，血糖控制明显好转，HbAlc较肾功能正常组DKD下降1%左右，这也是上述胰岛素代谢改变的结果。
五、血压
高血压是DKD患者常见并发症，大多数DKD患者都伴有高血压，高血压通过增加肾小球囊内压、损伤血管内皮细胞、增强交感活性等，引起及加重肾脏疾病。反之，随着肾脏疾病的进展，伴随体内钠水潴留、交感活性增强、RAS激活等，进一步加重高血压，形成恶性循环。
因此，高血压是DKD进展的重要危险因素，控制血压对于延缓DKD的进展至关重要。RENAAL研究结果显示，基础收缩压在140-149 mmHg的组别，其进入ESRD或发生死亡的风险较收缩压在130 mm Hg以内的DKD患者增加38 %，即使在多因素回归分析中，排除其他因素如尿蛋白、肾功能、糖化血红蛋白等的影响后，基础收缩压或舒张压每升高10 mm Hg，其终点事件的风险分别上升6.7%和l0.9%。
另一纳入8733例2型糖尿病患者的研究中，分析了随访结束时患者的死亡危险因素，其中高血压患者全因死亡风险增加44%，心血管事件死亡风险上升45%，提示高血压为糖尿病患者的独立危险因素。对于DKD患者血压控制目标，临床上都以1g/24 h的尿蛋白量作为标准，大于此值即要求血压控制在125/75 mmHg以内。
但是，需要注意的是，血压的管理也应遵循个体化的原则，需同时考虑患者年龄、心脑血管疾病史等情况。近年来，越来越多的学者开始关注血压变异 BPV与心脑血管事件之间的关系。研究发现，长时间的BPV可导致左心室肥厚、增加脑卒中或冠心病事件的发生风险。
除此之外，异常血压变异还可引起持续性的肾功能恶化，这可能与BPV导致肾内及全身血流动力学紊乱、尿蛋白排泄增加等有关。因此，在对DKD患者进行血压管理时，有必要评估患者血压变异节律，超越单纯降压的高质量降压将有利于改善患者预后。
六、蛋白尿
目前，蛋白尿对于肾脏疾病进展的负性影响已达成共识。白蛋白尿不仅是肾脏损害的标志，更是引起肾功能恶化、增加心血管事件死亡风险的重要因素。不管是否合并糖尿病，尿白蛋白增加与肾功损害两项指标都强烈预示着心血管事件的发生，是患者死亡的高危因素。
因止，目前认为，单一根据肾小球滤过率评估CKD患者的肾脏功能是不够准确的，还应结合患者的尿蛋白排泄量。白蛋白尿是诊断DKD的必要条件，而在DKD的整个发展过程中，白蛋白尿始终扮演着重要的角色。
RENAAL研究纳入1513例DKD患者，平均随访3.4年，尿白蛋白肌酐比值ACR在2544.5 mg/g以上的组别进入ESRD的风险较小于558.0mg/g的上升14.69倍，发现白蛋白尿是DKD进展的最强预测因子。目前，白蛋白尿不仅是诊断DKD和判断DKD病情的重要指标，也是临床判断治疗效果的有力佐证。
七、血脂
2型糖尿病患者因本身存在胰岛素抵抗等问题，血脂代谢紊乱表现突出。有研究表明，糖尿病血脂代谢异常多表现为高三酰甘油TG血症及低高密度脂蛋白胆固醇HDL-C血症，而高三酰甘油血症可能是血管内皮细胞受损后导致黏附其上的脂蛋白脂酶减少所致，并且随着疾病进展高脂血症更加明显。也正因如此，糖尿病患者发生缺血性心脏病及脑血管疾病的风险较非糖尿病患者明显增高。
我们的研究发现，大量蛋白尿期的DKD患者（MogensenⅣ期），血清总胆固醇水平较其他组别升高，但其他血脂指标各组间比较无明显差异，这可能与其他因素影响血脂有关。高低密度脂蛋白胆固醇LDL-C及总胆固醇TC水平致血管粥样硬化的作用已得到公认，在冠心病的各级预防中都有明确的靶目标。
值得注意的是，高三酰甘油血症，尤其是餐后高三酰甘油血症与颈动脉内中膜厚度IMT密切相关，其相关性甚至强于LDL-C。目前，DKD已被认为是一种慢性低度炎性反应性疾病，而高脂血症可以通过诱发及加重氧化应激-炎性反应状态，从而加快DKD病情进展。临床常用的他汀类降脂药物，就有减轻糖尿病患者氧化应激的作用。
八.营养状况
临床上，我们常以体质量指数、血浆白蛋白、血红蛋白等指标来评估DKD患者的营养状况。而实际上，营养学家认为，整体主观营养状况评分SGNA对于评估蛋白质-能量营养状况可能更为准确，但因评分标准较复杂，临床上应用并不多见。在DKD微量白蛋白尿期，机体通过增加白蛋白的合成，血浆白蛋白多可维持在正常范围。
但随着病情的发展，一旦进入大量蛋白尿期，从尿中丢失的蛋白超过了肝脏的合成代偿能力，低蛋白血症很快就凸显出来。由此而来的一系列临床问题，包括严重的水肿、肾功能恶化、心功能不全和感染等，均可进一步促进DKD的进展。
多项研究发现，低白蛋白血症不仅在促进DKD肾功能恶化而且在增加心脑血管事件发生风险等方面，均起到了极为重要的作用，尤其在进入ESRD阶段后，由于尿毒症毒素蓄积所致消化道反应、营养吸收障碍等因素导致低白蛋白血症明显，严重影响透析患者预后。在我们的研究人群中，低白蛋白血症发生率较高，平均血浆白蛋白34.7 g/L，46.8%的患者低于35 g/L，而其中又有21.2%的患者低于25 g/L。
对随访的533例DKD患者进行多因素Logistic回归分析发现，白蛋白是预测患者死亡的独立危险因素，每升高5 g/L，其死亡风险平均下降53.3%，即使在非透析人群中，低白蛋白血症仍与患者预切相关，其危险比值比OR为0.32，即白蛋白值每升高5 g/L，其死亡风险平均下降68 %。
有研究报道，低白蛋白血症除反映了机体营养不良状态外，还与体内较高的炎性反应水平有关，而这种急性时相反应所导致的白蛋白合成受抑可能是低白蛋白血症的重要原因。因此，客观评估及积极改善DKD患者的营养状况，提高血浆白蛋白水平，对于延缓DKD的进展及改善预后极为重要。
九、贫血
DKD较非糖尿病所致的CKD患者而言，贫血出现早，且往往更为严重，这与高糖所致系统性慢性炎性反应、糖尿病神经病变所致红细胞生成素EPO释放减少、肾脏间质损害导致EPO生成减少等有关。即使尚没有并发肾脏损害的糖尿病患者，正细胞正色索性贫血依然可见，且EPO浓度正常或偏高，可能与体内炎性反应所致EPO低反应性有关。
Keane等调查了1513例DKD患者进入ESRD阶段的危险因素，分析发现，调整了年龄等因素的影响后，血红蛋白每升高10 g/L，进入ESRD的风险降低11%。而在Mohanram等对同一人群进一步分析发现，即使轻度贫血（血红蛋白<13.8 g/L）的患者，其进展至ESRD的风险可升高近2倍。贫血可引起肾脏组织缺氧而加重肾脏纤维化进程，而缺氧又可刺激细胞释放一系列细胞因子和（或）炎性介质，并引起全身或局部交感活性增强，导致肾脏血流量减少，肾小球滤过率降低，从而加重肾脏损害。
此外，贫血可诱发或加重潜在的心血管疾病，如充血性心力衰竭，导致心血管事件发生风险明显增加，影响DKD患者预后。但是，近年来相关研究也发现，过高的血红蛋白值>13 g/L也可增加慢性肾脏疾病患者心血管事件风险。甚至有研究发现，CKD早期由于局部组织供氧不足常伴有血红蛋白的代偿性轻度升高，而这种改变可能增加心血管疾病风险。
我们的研究发现，DKD患者中贫血比例较高，约55%，并且，随着疾病的进展，血红蛋白逐渐下降，进入肾功能不全的DKD患者，平均血红蛋白仅91 g/L，中度及以上程度贫血的患者比例高达51%。因此，应重视DKD患者贫血的早期筛查及干预，以改善其预后。
十、维生素D
研究表明，维生素D不足或缺乏在慢性疾病的发展中起着重要作用。动物及体外实验表明，维生素D可抑制高糖引起的RAS过度激活，从而发挥肾脏保护作用，且这种作用与钙磷代谢调节无关。同时，维生素D还具有改善胰岛素抵抗、调节免疫、血管保护等作用。
上述作用涉及多种信号通路和细胞因子，包括NF-κB 、Toll样受体、TNF-&alPHa;、TGF-β、MCP-1等。相关临床研究也发现，慢性肾脏疾病患者中维生素D不足或缺乏常见，并由此可加速肾脏疾病的进展及增加发生心血管事件的风险。一项大型研究表明，在CKD早期1，25 OH2D3水平就已经开始降低，早于25 OHD3，和甲状旁腺激素（PTH）的变化，相关分析发现，1，25OH2D3，与PTH、估算肾小球滤过率等指标的变化密切相关，可作为早期肾脏损害的标志。
由于DKD的病变主要涉及肾小球，包括足细胞、内皮细胞、系膜细胞等，因此维生素D的内皮功能保护、减轻足细胞肥大等作用格外受到关注。我们对我科151例DKD住院患者的调查发现，25OHD3平均水平为28.0+18.1 μg/L，65.6%的患者存在维生素D不足或缺乏；维生素D缺乏者尿蛋白、血清胆固醇及低密度脂蛋白水平较高；冠状动脉钙化与血清1，25 OH 2D3呈负相关。因此，应该关注维生素D在DKD发展中的作用。
十一、心血管疾病相关指标
心脑血管疾病在慢性肾脏疾病患者中颇为常见，已成为终末期肾脏疾病的首位死亡原因。近年研究也发现，一些新的生物标志物可用于评估心血管疾病风险。传统的心血管疾病危险预测因子，如C反应蛋白CRP、N-尿钠肽N-BNP等，已在既往研究中充分证实与心血管疾 病有良好的相关性，即使在普通人群中，CRP与心血管疾病的关系也甚为密切。
Shlipak等发现胱抑素Ccystatin C能较好的预测心血管疾病发生风险，作为评价肾脏功能的一个新指标，可能较肌酐更为准确。在非慢性肾脏疾病患者中，胱抑素C升高的患者心血管事件风险增加 1.42倍，发展为慢性肾脏疾病的风险增加4倍。一些新的生物标志物，如脂蛋白相关磷脂酶2 lipoprotein-associatied PHosPHolipase、MR-proADM、MR-proANP、肌钙蛋白、纤维蛋白原等也证实与心血管事件发生风险相关。因此，检测DKD患者上述指标的变化，有助于预测心血管事件风险，特别在高危患者中，有利于判断病情发展及预后。
十二、氧化应激-炎性反应状态
高糖环境下，机体的抗氧化。氧化系统失衡，氧化应激 反应增强，并贯穿了糖尿病的发生、发展过程，其主要机制如下：葡萄糖自身氧化及非酶糖化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C PKC的活化、抗氧化系统清除能力减弱等。研究发现，慢性肾脏疾病患者体内存在较高水平的氧化应激。炎性反应，并与疾病进展及心血管事件相关，在DKD患者中表现更为突出。
而进入ESRD阶段后，氧化应激及急性时相反应明显增强，导致其心血管事件风险明显增加。在上述研究中，CRP、IL-6、TNF-仅等作为炎性反应的生物标志物，与肾功能恶化及心血管事件的发生相关；而反应氧化应激的标志物，如血浆羰基蛋白化合物、游离异前列烷、硫醇化合物等，也被证实在CKD的发展过程中起着重要的作用。因此，目前DKD已被认为是一种慢性低度炎性反应性疾病，氧化应激-炎性反应在DKD发展中的作用值得重视。
十三、慢性并发症及并发症
糖尿病是一个累及全身多系统或脏器的疾病，包括神经系统、心脑血管系统、肾脏等。而各个并发症之间，又会相互影响，如DKD患者随着肾功能的恶化，必然导致心血管系统的进一步损害，反之亦然。心血管疾病为DKD患者死亡的重要原因已成为共识，但并不一定都是由于慢性肾功能不全导致心血管系统失调所致。
由于DKD患者多数都是老年患者，基础疾病往往较多，包括慢性肺部疾病、原发性高血压、冠心病、慢性心功能不全、慢性肝脏疾病等。由于各系统或脏器疾病及其严重程度对于疾病的预后影响不一，Charlson等在1987年发表了一篇关于慢性并发症及并发症对于疾病预后影响的量化评分标准，其中纳入了19项不同的疾病，并按严重程度给予不同的赋分，对于全面评估慢性疾病患者的并发症及并发症情况有着极为重要的指导意义，并为以后的很多研究所采纳，在不同的疾病研究领域均起到了一定的指示作用。
在我们的研究中，采用了Charlson指数这一指标来评估研究人群的并发症情况，平均为2.7分，在并发肾功能不全的DKD患者中，Charlson指数为3.6分，远高于肾功能正常的DKD患者。但是，MogensenⅢ、Ⅳ、V各期的患者心脑血管疾病患病率高，为22%-28%，各期间比较差异无统计学意义。
由此可以看出，心脑血管疾病在DKD患者中较常见，且在早期就已经凸显出来。一项纳入8733 例糖尿病患者的死亡危险因素分析报告显示，Charlson指数每增加1分，全因死亡风险升高1倍以上；Charlson指数在3分及以上者，心血管死亡风险增加近2倍。
我们的研究提示，DKD患者的慢性并发症及并发症影响患者预后，Charlson指数每增加1分，死亡风险增加1.4倍，与报道相似。因此，要延缓DKD的进展，改善其预后，积极控制DKD患者各种慢性并发症及并发症尤其重要。综上所述，影响DKD预后的因素甚多，年龄、血糖、血压、血脂、营养状况等传统危险因素已经被大家所公认，并以此指导临床实践工作。
值得注意的是，蛋白尿、慢性炎性反应一氧化应激状态、各种并发症等因素对DKD的预后起着重要的作用，需引起重视。在DKD的综合防治工作中，应结合患者具体情况，制定个体化的治疗方案，防治各种危险因素，以延缓DKD的进展，改善患者总体预后。
来源：药品资讯网信息中心
